Nature Science Group - El papel de los cannabinoides en la obesidad

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1. Obesidad

La obesidad es un problema de salud pública. En todo el mundo, casi 1.9 millones de adultos tienen sobrepeso y 600 millones son obesos. Se ha informado que alrededor de 50 millones de niñas y 74 millones de niños eran obesos en 2016 y su prevalencia ha aumentado drásticamente en las últimas décadas. Hay pruebas contundentes que indican que los niños obesos tienen más probabilidades de convertirse en adultos obesos. Recientemente, Ward y sus colaboradores informaron que aproximadamente el 74% de los niños obesos de 2 años y el 88% de los jóvenes obesos de 19 años siguen siendo obesos a los 35 años. Hasta la fecha, la intervención en el estilo de vida constituye la primera línea de tratamiento de la obesidad. Sin embargo, está limitado por la baja eficacia y las altas tasas de abandono. Actualmente, solo un medicamento, el Orlistat, ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para la pérdida de peso en niños y adolescentes. En adultos, la FDA ha aprobado seis medicamentos diferentes para el tratamiento de la obesidad: orlistat, fentermina / topiramato, naltrexona / bupropión, lorcaserina y liraglutida. Estos medicamentos comparten mecanismos farmacodinámicos comunes, excepto Orlistat, que inhibe de forma reversible las lipasas pancreáticas y gastrointestinales, aumentando la excreción de grasas en la dieta.

Se sabe que el sistema endocannabinoide (ECS) regula varios procesos metabólicos, como la ingesta de alimentos y el gasto energético. Abarca los receptores cannabinoides tipo 1 y 2 (CB1 y CB2), sus ligandos endógenos y enzimas para su síntesis e inactivación. CB1 es el receptor acoplado a proteína G más abundante en el sistema nervioso central, especialmente en el hipocampo, la corteza, el cerebelo y los ganglios basales. CB2 se expresa predominantemente en el bazo, el timo y las células inmunitarias circulantes, pero también en los sistemas esquelético, cardiovascular y renal. Los receptores ECS también se expresan en el tejido óseo, donde estimulan la formación y remodelación ósea, y en los tejidos adiposos, donde influyen directamente en el metabolismo lipídico in vitro.

Los depósitos de tejido adiposo se distinguen comúnmente en el tejido adiposo blanco y marrón según su apariencia. El tejido adiposo marrón (BAT) se caracteriza por pequeñas gotitas de lípidos y una alta densidad de mitocondrias que conduce a la apariencia marrón. Las células de tejido adiposo blanco (WAT) muestran una gota de lípido unilocular. Las diferencias morfológicas reflejan diferentes funciones. BAT participa en la termogénesis y el gasto calórico durante el descanso y el ejercicio por la proteína desacoplante mitocondrial 1 (UCP1), que desacopla la fosforilación oxidativa de la producción de ATP. WAT participa en el almacenamiento de grasa y la secreción endocrina de hormonas. En respuesta a varios estímulos, los adipocitos multiloculares que expresan UCP1 se desarrollan en WAT. Estos son adipocitos beige o brite y su inducción o reclutamiento, junto con la activación de BAT, podrían ser protectores contra la obesidad aumentando el gasto energético corporal. Se han asociado varios activadores con el pardeamiento de WAT, a saber, frío, ejercicio, hormonas tiroideas, catecolaminas, capsaicina, etc. La conversión de WAT en tejido adiposo beige es una posible nueva diana terapéutica para la obesidad. Podría incrementar el gasto energético en reposo mejorando el balance energético. Se sabe que el ECS participa en el control del metabolismo energético, la termogénesis y la inflamación. Mediante una revisión de la literatura sobre este sistema en la obesidad, evaluamos su papel y potencial como diana terapéutica en esta patología.

 

2. El proceso de "dorado" y la participación de los receptores cannabinoides

La actividad BAT tiene el potencial de influir significativamente en el peso corporal, la glucosa y el metabolismo de los lípidos. Participa en la disipación de energía en forma de calor, debido a la UCP1 en la membrana interna de la mitocondria. UCP1 promueve el flujo libre de protones a través de la membrana de la mitocondria interna omitiendo la producción de ATP. Por lo tanto, los adipocitos marrones podrían ser responsables de una gran producción de calor, significativamente más alta que en otros órganos.

Se han realizado estudios para investigar el trazado de líneas y aclarar si los adipocitos blancos y marrones comparten un precursor común. Las células madre mesenquimales dan lugar a tejido adiposo, músculo y hueso. Los adipocitos blancos se caracterizan por la expresión y activación de PPAR-γ (receptor γ activado por proliferador de peroxisomas). PPAR-γ es un factor de transcripción que promueve la expresión de genes implicados en la adipogénesis y acumulación de triglicéridos. Otros factores implicados en la diferenciación de WAT son la familia de C / EBP (CCAAT / proteína de unión potenciadora) (α, β, δ) Krox20, KLF y EBF. Por el contrario, los adipocitos marrones se caracterizan por la expresión de Myf5 (factor miogénico 5). Los estudios experimentales han demostrado que los adipocitos marrones comparten un precursor común con los miocitos. La activación del factor de transcripción PRDM16 (dominio PR que contiene 16) promueve la mif5 expresión y la diferenciación hacia adipocitos marrones, mientras que la reducción de PRDM16 habilita el programa miogénico. Además, la vía PRDM16 suprime los genes WAT y activa los genes BAT. Otros factores transcripcionales importantes para la actividad termogénica son PPAR-α y Pgc1-α.

El sistema EC está profundamente involucrado en el control del metabolismo energético; en particular, el receptor CB1 participa en el control del metabolismo de los lípidos y la glucosa. Aunque CB1 se expresa principalmente en el sistema nervioso y sus niveles de expresión son muy bajos en las células periféricas, aumenta en la obesidad. La ablación genética de CB1 da como resultado una reducción del peso corporal y su bloqueo selectivo reduce la ingesta de alimentos y también el peso corporal. Además, CB2 juega un papel en la alimentación; en particular, sus agonistas pueden reducir la ingesta de alimentos y su ablación genética da como resultado el desarrollo de adiposidad. En la literatura hay evidencia considerable sobre el impacto negativo que tiene CB1 sobre la termogénesis. Se observó que los ratones que carecen de CB1 tienen menos grasa y están más protegidos contra la obesidad que los correspondientes ratones de tipo salvaje. Estos datos sugieren que el bloqueo del receptor CB1 podría inducir la transdiferenciación de los adipocitos blancos hacia un fenotipo de células pardas termogénicas, aunque no siempre se observa un aumento estadísticamente significativo en la acumulación de lípidos tras la incubación con Rimonabant (agonista inverso en CB1).

Sin embargo, se ha informado que el WAT podría desarrollar características similares a las de la grasa parda, un proceso denominado "pardeamiento". La primera evidencia provino de modelos de ratones. En 1984, Young et al. informaron que la exposición al frío en ratones condujo a un aumento de las células grasas de color marrón y la expresión de UCP1 en los depósitos de grasa parametriales que generalmente están constituidos por células adiposas blancas. Más tarde, otros estímulos ambientales se han asociado con la actividad de WAT similar a la grasa parda en ratones que actúan mediante estimulación adrenérgica (ejercicio, estrés, hormonas tiroideas, irisina y agonistas de los receptores adrenérgicos). Esta población de adipocitos intermedios se denomina tejido adiposo "beige" o "brite" (marrón sobre blanco). Los adipocitos beige expresan UCP1 y son capaces de disipar energía en forma de calor y también BAT en respuesta a señales ambientales. Además, las células beige expresan varios factores de transcripción que son cruciales para el funcionamiento marrón, como PRDM16 y PGC1α (coactivador 1-α del receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas). Aunque los adipocitos beige y marrón comparten características similares, la evidencia sugiere que se originan a partir de diferentes precursores. Se ha planteado la hipótesis de que un subconjunto de precursor de WAT (Myf5 negativo) podría generar adipocitos beige inducibles. Varios mediadores como BMP7 (proteína morfogenética ósea 7), PRDM16, PGC1α se han asociado con el desarrollo de adipocitos beige inducibles y la transdiferenciación de glóbulos blancos a células beige (Figura 1).

Figura 1

Linajes marrón, blanco y adipocitos. (Las células madre mesenquimales (MSC) dan lugar a precursores positivos y negativos del factor miogénico 5 (Myf5). Los precursores positivos de Myf5 generan adipocitos marrones bajo el efecto de la proteína morfogenética ósea 7 (BMP7), el dominio PR que contiene 16 (PRDM16) y el proliferador de peroxisomas. receptor activado coactivador gamma 1-α (PGC1α). Los precursores negativos de myf5, bajo el efecto del receptor activado por proliferador de peroxisoma (PPAR-γ) y CCAAT / proteína de unión potenciadora (C / EBP), generan adipocitos blancos y beige).

Tanto los adipocitos marrones como los beige tienen el potencial de influir positivamente en el balance energético y el perfil metabólico debido a su actividad termogénica. En humanos, estudios de población han informado que BAT podría activarse por exposición prolongada al frío (19 ° C). La actividad de BAT mejora en invierno en comparación con el verano. El IMC (índice de masa corporal), la grasa corporal visceral y total están inversamente asociados con la activación de BAT, y los sujetos obesos tienen menos BAT en comparación con los delgados. Además, la BAT metabólicamente activa se asocia inversamente con los niveles de glucosa y lípidos en plasma. En 2014, Chondronikola y colaboradores informaron que los hombres adultos con BAT activo mostraron un aumento significativo del gasto energético en reposo en comparación con los hombres BAT negativos. La activación de BAT fue apoyada por glucosa plasmática y oxidación de ácidos grasos libres. Además, los sujetos con BAT activo mostraron una mayor eliminación de glucosa y sensibilidad a la insulina en comparación con el grupo sin BAT. Estos hallazgos enfatizan el papel potencial del pardeamiento en el tratamiento de la epidemiología global de la obesidad y sus comorbilidades relacionadas. La evidencia reciente de grasa beige en humanos apoya esta hipótesis.

En 2016 Lucia M. Krott et al. investigó el papel del sistema EC en ratones obesos en condiciones que se sabe que causan activación de BAT y oscurecimiento de WAT (es decir, exposición al frío), observando la regulación positiva de endocannabinoides (EC) y de la biosíntesis de enzimas en WAT junto con la acción inhibidora de CB1 sobre la termogénesis y formación de gotitas de lípidos.

Recientemente, Minna Lahesmaa et al. (2018), informó una correlación positiva entre la densidad del receptor CB1 y la captación de glucosa en humanos BAT bajo exposición al frío. Las mediciones se han realizado mediante métodos de obtención de imágenes por tomografía por emisión de positrones (PET) con alta sensibilidad. Esta y muchas otras evidencias en la literatura sugieren la posibilidad de utilizar el receptor CB1 como diana terapéutica para tratar sujetos obesos, aunque su localización principal, en el sistema nervioso central, representa un límite importante. Los principales efectos secundarios provocados por fármacos como Rimonabant fueron hipotermia, analgesia, hipo-locomoción y catalepsia. De ahí la necesidad de individualizar enfoques terapéuticos novedosos. Hsiao y col. probaron la eficacia de un antagonista CB1 de segunda generación (BPR0912) que presenta una distribución casi exclusivamente periférica. Se ha demostrado que este tipo de fármacos potencian la formación de células que expresan UCP1 en WAT, por lo que son capaces de inducir el desplazamiento de las células WAT hacia el fenotipo beige (proceso de pardeamiento), bloqueando únicamente el receptor CB1 periférico. Estos grupos de compuestos actúan de forma centralizada bloqueando el receptor CB1 y, por tanto, reduciendo los estímulos de la ingesta de alimentos, pero también de forma periférica al mejorar la termogénesis con gasto energético, por lo que podrían ser un objetivo potencial adecuado.

Los efectos del receptor CB2 sobre la obesidad están mal caracterizados, porque solo recientemente se observó su localización en otros sitios además de las células inmunes: hígado, tejido adiposo, células de los islotes pancreáticos. Estos hallazgos destacaron la participación de CB2 en la homeostasis energética. Rossi y col. demostraron que los adipocitos de sujetos obesos expresan niveles significativamente bajos de UCP1 y que estos niveles aumentan de manera estadísticamente significativa tras la estimulación de CB2 con su agonista JWH-133, aumentando así la generación de calor con el consiguiente gasto energético (Figura 2). En su estudio, Verty et al. informaron que mientras que la inhibición de la señalización del receptor CB2 mediante la inyección de AM630 (antagonista en CB2) produce un aumento significativo en la ingesta de alimentos en roedores no obesos, la estimulación crónica de CB2 con JWH-015 (agonista en CB2) atenúa el aumento de peso corporal. Además, observaron que este agonista no tiene efecto sobre los niveles de expresión de UCP1 pero induce el aumento de algunos marcadores de lipólisis (es decir, ATGL) en WAT.

Figura 2

Receptores cannabinoides (CB1 y CB2) en Browning. (El pardeamiento es el proceso por el cual la fisiología y morfología del tejido adiposo blanco cambia del fenotipo blanco (WAT) al marrón (BAT), a través del fenotipo beige intermedio. La estimulación del receptor CB2 potencia esta transformación, desencadenando la termogénesis. De manera análoga, el bloqueo de CB1 receptor induce el cambio de fenotipo del mismo adipocito).

DA de Luis y col. demostraron algunos efectos del polimorfismo rs3123554 del receptor CB2 sobre la adiposidad, observando que los portadores de esta variante génica pierden menos peso corporal con dieta hipocalórica. Además, este hallazgo podría confirmar el papel de la estimulación CB2 en el aumento de la termogénesis y en la mejora del proceso de pardeamiento. Todos estos hallazgos son interesantes, sobre todo, porque sugieren la posibilidad de investigar más a fondo los posibles efectos terapéuticos de la estimulación CB2 para revertir las condiciones relacionadas con la obesidad, pasando por alto el uso de fármacos que actúan sobre CB1 y expresan efectos secundarios psicotrópicos.

3. CB1 y CB2 en la ingesta de alimentos

El tejido adiposo regula muchos procesos fisiológicos, siendo un órgano endocrino importante. Las proteínas como la leptina, la lipoproteína lipasa y la adiponectina son producidas fisiológicamente por el tejido adiposo. La leptina tiene un papel importante en la ingesta de alimentos, el control del peso corporal y el metabolismo. Modula las vías de señalización neuronal en el hipotálamo actuando como mediador anorexigénico. Se ha demostrado que las concentraciones hipotalámicas de cannabinoides se correlacionan inversamente con las concentraciones plasmáticas de leptina, por lo que muestran funciones orexigénicas. Se ha demostrado que los antagonistas de CB1 restauran la sensibilidad a la leptina hipotalámica reduciendo la obesidad en ratones obesos inducidos por la dieta (DIO). Por el contrario, la leptina reduce la síntesis de endocannabinoides al disminuir los niveles de calcio intracelular y la liberación de CB mediada por glucocorticoides. Existe una intrincada interacción entre los cannabinoides y los sistemas de glucocorticoides, ya que la señalización de las CE interviene en muchos de los efectos neurobiológicos y fisiológicos de los glucocorticoides (CG). Por el contrario, los GC movilizan a los CE para que ejecuten su función como mediadores de la homeostasis. La interacción entre GC y EC se observa en varios estudios, por ejemplo en 2010 Wamsteeker et al. demostraron que los GC regulan negativamente la expresión del receptor CB1 a través de la señalización genómica, mientras que a través de la señalización no genómica los GC mejoran la señalización de las CE. En particular, se ha demostrado que los GC influyen en la ECS mediante la movilización de anandamida (AEA) y 2-araquidonoilglicerol (2-AG). La AEA media los efectos en el sistema nervioso central y periférico, actuando como ligando de CB1 en el sistema nervioso central y de CB2 en las células periféricas. Las infusiones de leptina en ratas redujeron significativamente los niveles de AEA en WAT. 2-AG es el ligando endógeno primario para el receptor CB2 y un agonista endógeno del receptor CB1. Se ha demostrado que 2-AG regula negativamente la expresión de leptina y que los antagonistas CB1 y CB2 pueden invertir este proceso, lo que sugiere que los receptores CB regulan la expresión de leptina relacionada con 2-AG. Sin embargo, existe una fuerte evidencia de que los glucocorticoides modifican la alimentación a través de vías neurales que involucran al sistema EC, aunque la principal interacción significativa de los GC es con la insulina. Se ha demostrado que concentraciones adecuadas de corticosteroides generales tienen efectos estimulantes sobre la ingesta calórica y también sobre la preferencia alimentaria, en presencia de insulina.

Otro aspecto interesante es que una dieta materna alta en grasas (HF) podría influir en la composición de ECS en BAT de la descendencia de ratones al nacer, contribuyendo a desarrollar hiperfagia, preferencia por alimentos y mayor adiposidad en el futuro. En particular, se ha demostrado una prevalencia sexual de estos efectos con una disminución de la leptinemia junto con un aumento de CB1 y orexina-A en los cachorros machos, mientras que la dieta HF materna por sí misma aumenta el CB2 hipotalámico en las crías hembras. En la literatura, la señalización alterada de la leptina se asocia con una activación excesiva del sistema EC central, lo que contribuye al desarrollo de la obesidad. Los niveles bajos de leptina también se correlacionan con un mayor riesgo de obesidad en los seres humanos. CB1 regula la proliferación, diferenciación y supervivencia celular de los progenitores de neuronas en el sistema nervioso central. De acuerdo con estos hallazgos, las alteraciones en la señalización de la leptina y endocannabinoide al nacer podrían causar un desarrollo hipotalámico alterado en la descendencia con HF. El antagonismo en CB1 en los adipocitos también promueve la trans-diferenciación de adipocitos blancos a pardos, mejorando la termogénesis y activando el uso de glucosa en ratones DIO, aunque existe evidencia considerable de que la activación de ECS en adipocitos humanos promueve la captación de glucosa independientemente de la insulina. Por tanto, el punto focal es la posibilidad de utilizar antagonistas en CB1 en tratamientos contra la obesidad. Rimonabant, antagonista de CB1, se ha utilizado durante mucho tiempo como un fármaco contra la obesidad capaz de inducir la pérdida de peso, mejorar los parámetros de lípidos en sangre y aumentar el nivel de adiponectina en pacientes obesos, pero probablemente tuvo efectos secundarios graves como depresión, ansiedad, náuseas y mareos. debido al bloqueo del CB1 central. Debido a estas complicaciones, Rimonabant se ha retirado del mercado. Es muy importante superar los posibles efectos secundarios psicológicos y podría ser útil identificar o desarrollar compuestos con una penetración cerebral limitada pero que aún mantengan la eficacia terapéutica potencial. Se proporciona menos información sobre el papel del receptor CB2 en el control central y periférico del metabolismo energético. Este receptor se expresa predominantemente en las células inmunes y participa en las respuestas inflamatorias. La estimulación del receptor CB2 promueve los efectos contra la obesidad al reducir la ingesta de alimentos y el aumento de peso sin un impacto adverso en el estado de ánimo e inhibiendo los macrófagos activados y las células T. La evidencia reciente indica que los receptores CB2, incluso si están en niveles mucho más bajos en comparación con CB1, también se expresan en el cerebro y participan en funciones neuropsiquiátricas. Curiosamente, se ha demostrado que solo la activación crónica de CB2 aumenta la transmisión sináptica excitadora, mientras que su activación a corto plazo tiene poco efecto sobre la actividad sináptica. Un uso terapéutico de CB2 como diana anti-obesidad podría suponer una activación neuronal crónica relacionada que, a su vez, aumentando la transmisión sináptica excitadora, debería facilitar los efectos anti-obesidad periféricos sin ejercer una actividad psicotrópica notable. No obstante, podrían diseñarse agonistas selectivos de CB2 que no puedan atravesar la barrera hematoencefálica.

4. CB1 y CB2 en la inflamación relacionada con la obesidad

La hipertrofia e hiperplasia de los adipocitos, la remodelación de la matriz extracelular alterada y la secreción alterada de adipocinas se presentan junto con un aumento de la inflamación en la obesidad. Varias observaciones sugieren la asociación entre obesidad e inflamación crónica, como la producción de TNF-α e IL-6 por los adipocitos en ratones y humanos obesos, así como la presencia de células inmunes (es decir, macrófagos) en el tejido adiposo. La secreción de citocinas proinflamatorias del tejido adiposo está asociada con el riesgo de resultados adversos en la obesidad (diabetes tipo 2, enfermedades cardiovasculares, enfermedad del hígado graso no alcohólico y cáncer). Se observó que IL-6 y TNF-α inhiben la expresión de adiponectina, que es una adipoquina, correlacionada inversamente con la obesidad, su aumento juega un importante papel antiinflamatorio.

En la literatura se ha investigado profundamente el papel del sistema EC en la inflamación y hay mucha evidencia que sugiere que una activación alterada del sistema EC causa un deterioro en el metabolismo de los lípidos, facilitando la progresión de la inflamación. En particular, es bien conocido el papel antiinflamatorio del receptor CB2. En 2016 Rossi et al. demostró que una variante común de CB2 sin sentido (Q63R), que es menos funcional, está asociada con una alta z-puntuación del índice de masa corporal en una población de niños italianos obesos. De hecho, los agonistas inversos en CB2 conducen a un aumento de la liberación de adipocinas inflamatorias junto con el almacenamiento de grasa, mientras que la estimulación de CB2 invierte todos los efectos relacionados con la obesidad. Estas observaciones sugieren la posibilidad de utilizar CB2 como un nuevo objetivo farmacológico contra la obesidad.

La señalización de lípidos endocannabinoides, a través del receptor CB2, es parte de un sistema protector: la inflamación provoca un aumento de los elementos del sistema EC, que a su vez regulan las células inmunitarias. Se han informado cambios en los niveles de expresión de los receptores de EC en casi todas las enfermedades que afectan a los humanos, lo que destaca el papel crucial del sistema de EC en la regulación de varias vías biológicas. En particular, la activación del receptor CB2 media las respuestas inmunosupresoras, limita la inflamación y la lesión asociada al tejido en un gran número de condiciones patológicas, aunque se observó que en algunas enfermedades la activación del propio CB2 podría potenciar el daño tisular. En su artículo de revisión, Pachera y Mechoulamb (2010) definieron al CB2 como un “receptor de cannabinoides con crisis de identidad”, debido a los datos discordantes en la literatura sobre su papel. Agudo y col. demostraron que la hipertrofia del tejido adiposo no se asoció con inflamación en ratones y, además, los ratones CB2 - / - de 2 meses de edad con dieta HF mostraron una sensibilidad normal a la insulina y ningún aumento de peso corporal. Estos resultados indicaron que la falta de CB2 tiene efectos protectores, lo que implica que podría ser un objetivo potencial para contrastar la obesidad y la resistencia a la insulina. Además, Deveaux et al. observaron que la inducción del receptor CB2 en el tejido adiposo se correlaciona con un aumento del almacenamiento de grasa y la inflamación. En estos casos, los datos sugieren que los antagonistas del receptor CB2 podrían representar un nuevo enfoque terapéutico para los trastornos metabólicos asociados a la obesidad. Sin embargo, en la literatura los datos que sugieren propiedades antiinflamatorias de CB2 son más representativos, Xu et al. también informaron propiedades antiinflamatorias de un agonista común del receptor CB2, JWH-133 en ratones, atribuyéndolos a la inhibición de las células T autorreactivas con la consiguiente prevención del tráfico de leucocitos hacia el tejido inflamado.

5. Conclusiones

La comorbilidad relacionada con la obesidad implica un alto costo para la sociedad y reducir la calidad del estilo de vida del paciente. Dado que un niño obeso probablemente será un adulto obeso, planificar una intervención infantil sobre la obesidad sería la solución más aconsejable. La intervención dietética y un estilo de vida correcto son seguramente la mejor solución, pero los regímenes dietéticos se ven afectados negativamente por una fuerte influencia cultural, especialmente en determinadas áreas del mundo, por lo que a veces no es un enfoque eficiente. Hasta ahora, la FDA solo ha aprobado un tratamiento para la pérdida de peso en niños y adolescentes (Orlistat), y no efectos sin secundarios importantes, como malestar gastrointestinal, flatulencia, heces aceitosas, urgencia fecal, incontinencia fecal, deficiencia de vitaminas liposolubles, pancreatitis, nefrotoxicidad y hepatotoxicidad.Invitamos a los investigadores a investigar nuevas dianas farmacéuticas adecuadas para niños y adultos jóvenes. Los hallazgos recientes en el campo del pardeamiento en humanos han señalado el papel potencial de este fenómeno en el tratamiento de la obesidad. Además, la actividad BAT se ha asociado con una mejora de perfil metabólico en adultos, aunque no se dispone de grandes datos clínicos en el momento. A la luz de lo comentado hasta ahora, CB2, gracias a su capacidad de potenciar el pardeamiento y transformar la energía química en energía térmica, podría ser una posible solución, más bien que dirigirse a CB1 que, como se discutió anteriormente, causa efectos psicotrópicos . CB2, en cambio, podría mostrar un perfil de seguridad más alto con efectos secundarios insignificantes. Además, la actividad de BAT se ha asociado con una mejora del perfil metabólico en adultos, aunque no se dispone de grandes datos clínicos en ese momento. . A la luz de lo que se ha discutido hasta ahora, CB2, gracias a su capacidad de potenciar el pardeamiento y transformar la energía química en energía térmica, podría ser una posible solución, en lugar de apuntar a CB1 que, como se discutió anteriormente, causas efectos psicotrópicos. CB2, En cambio, podría mostrar un perfil de seguridad más alto con efectos secundarios insignificantes. Además, la actividad de BAT se ha asociado con una mejora del perfil metabólico en adultos, aunque no se dispone de grandes datos clínicos en ese momento. . A la luz de lo que se ha discutido hasta ahora, CB2, gracias a su capacidad de potenciar el pardeamiento y transformar la energía química en energía térmica, podría ser una posible solución, en lugar de apuntar a CB1 que, como se discutió anteriormente, causas efectos psicotrópicos. CB2, En cambio, podría mostrar un perfil de seguridad más alto con efectos secundarios insignificantes. ser una posible solución, en lugar de apuntar a CB2 que, como se discutió anteriormente, causa efectos psicotrópicos. CB2, en cambio, podría mostrar un perfil de seguridad más alto con efectos secundarios insignificantes. ser una posible solución, en lugar de apuntar a CB2 que, como se discutió anteriormente, causa efectos psicotrópicos.

 

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